疫情正還在整治中等待收束，如今我們已經(jīng)清楚，讓南京機(jī)場暫時“失守”的新冠病毒，名叫德爾塔(Delta)變種。

　　一天前(8月2日)，鄭州、海南等地接連發(fā)布公告，稱確認(rèn)感染者感染的病毒為德爾塔變種。

　　三天前(7月31日)國家衛(wèi)生健康委疾控局一級巡視員賀青華在國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制召開的新聞發(fā)布會現(xiàn)場，明確說明，德爾塔變異株具有病毒載量高、傳播能力強(qiáng)、傳播速度快，而且轉(zhuǎn)陰時間長等特點。

　　密集的信息在日常生活中連連襲來，全部圍繞著它——德爾塔變種。它是最初版新冠病毒的“雙胞胎”兄弟，帶著同樣的感染面具，卻擁有更強(qiáng)的“殺傷力”。

　　世界衛(wèi)生組織(WHO)流行病學(xué)家Maria van Kerkhove這樣形容它，德爾塔變種的傳染力比2019年底首次出現(xiàn)的原始毒株高出約50%，迄今已有部分國家通報住院率上升，但值得慶幸的是尚未觀察到德爾塔變種導(dǎo)致更高死亡率。

　　德爾塔變種一出，眾多研究人員試圖破解它的感染密碼。最近，Nature給出了答案，科學(xué)家回答了三個問題，新冠病毒是如何感染人體的?為什么德爾塔變種會具備如此“駭人”的傳染力?最重要的是，未來，我們又該如何應(yīng)對它。

　　德爾塔背后的秘密

　　變異毒株的產(chǎn)生是病毒自我復(fù)制過程中發(fā)生突變的結(jié)果。病毒一生中會不斷復(fù)制自己，期間經(jīng)常會發(fā)生突變，產(chǎn)生變異毒株，復(fù)制越多，感染人數(shù)越多，發(fā)生突變的幾率和出現(xiàn)變異的數(shù)量越大。

　　一切的根由源自基因，德爾塔病毒由原始病毒基因突變而來，這些突變可能會影響病毒的“適應(yīng)性”，即其繁殖和傳播的能力。

　　突變是隨即發(fā)生的，后續(xù)的效果也像“開盲盒”一樣充滿不確定性，有些突變削弱了病毒的毒性，有些突變不會產(chǎn)生多少影響，有些則使其毒性更加強(qiáng)大。

　　其實，德爾塔病毒是眾多突變中的一種，突變家族中還包含在英國占主導(dǎo)的阿爾法(Alpha)變體，以及首先在巴西占主導(dǎo)的伽馬(Gamma)變體。

　　突變并非冠狀病毒獨有，每個流感季節(jié)都會增加病毒適應(yīng)性，這就是為什么某些流感病毒的突變可能比其他突變傳播得更廣泛。但一種突變成功出現(xiàn)并取代了另一個變種，并不一定意味著它一定更具傳染性或更致命，只能說，病毒的突變是為了讓自己更加具備適應(yīng)性。

　　不過，德爾塔突變走上了更具傳染性的那條路。

　　據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，德爾塔毒株對公共健康的威脅更大：傳播率比阿爾法變種高約 60%，阿爾法的傳播率比新冠病毒原始毒株高 50%，原因在于新冠病毒表面的蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生的變化。

　　科學(xué)家認(rèn)為，新冠病毒有一個豪華的“糖衣”，被稱為聚糖(Glycan)，它包裹著新冠病毒表面的標(biāo)志性尖峰蛋白(Spike-protein，也稱S蛋白)。

　　許多病毒都有糖類覆蓋其外部蛋白質(zhì)，它們像“披著羊皮的狼”一樣將病毒在人類免疫系統(tǒng)中偽裝。去年，海外的研究人員根據(jù)結(jié)構(gòu)和基因數(shù)據(jù)，通過超級計算機(jī)逐個原子地渲染，創(chuàng)造了糖衣最詳細(xì)的可視化模型。

　　研究人員將模擬結(jié)果發(fā)布到Twitter上。一小時內(nèi)，一位研究人員在評論中問道：從蛋白質(zhì)頂部伸出來的裸露的、沒有涂層的環(huán)是什么?(下圖中紅圈標(biāo)記部位)

　　

 

　　研究人員Rommie Amaro的Twitter內(nèi)容，圖源：相關(guān)人Twitter

　　十分鐘后，德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Jason McLellan回復(fù)說：未包被的環(huán)是受體結(jié)合域 (RBD)，是與人體細(xì)胞受體結(jié)合的三個尖峰部分之一。

　　受體結(jié)合域，顧名思義，病毒和人體內(nèi)受體結(jié)合的區(qū)域，病毒進(jìn)入人體后，首先會尋找人體內(nèi)的受體，病毒蛋白和受體之間的關(guān)系類似“鎖”和“鑰匙”，二者結(jié)合配對后，感染過程隨即發(fā)生。

　　因此，受體結(jié)合域是病毒蛋白最先接觸人體細(xì)胞的地方，任何讓病毒更容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的變異都會讓它更具優(yōu)勢。

　　

 

　　S蛋白的結(jié)構(gòu)圖，可見受體結(jié)合域所在區(qū)域、聚糖包裹區(qū)域。蛋白共包含的三個區(qū)域：受體結(jié)合域，S1和S2區(qū)域，圖源：Nature

　　詳細(xì)結(jié)構(gòu)解析的背后，隱藏著德爾塔病毒的秘密。

　　科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)德爾塔具備關(guān)鍵的適應(yīng)性，這些適應(yīng)性可以幫助病毒以驚人的力量“捕捉”人體細(xì)胞，并在細(xì)胞中隱藏自己。當(dāng)病毒離開細(xì)胞時，新冠病毒執(zhí)行了一個關(guān)鍵的處理步驟——準(zhǔn)備更多的感染顆粒，去感染更多的人類細(xì)胞，這是使該病毒能夠如此迅速傳播的原因。

　　倫敦帝國學(xué)院的病毒學(xué)家Wendy Barclay說：“這也是為什么它如此難以控制的原因之一。”

　　每個病毒顆粒的外表面都有24-40個雜亂無章的尖峰蛋白，這是病毒與人類細(xì)胞融合的關(guān)鍵。 對于其他類型的病毒(如流感)，外部融合蛋白是相對剛性的。然而，根據(jù)德國法蘭克福馬克斯·普朗克生物物理研究所的生物化學(xué)家Martin Beck和他的同事在2020年8月發(fā)表的論文記載，新冠病毒的尖峰是非常靈活的，在三個點上存在錨點(上圖中的I、II、III三個點位)。

　　這使得尖峰蛋白可以翻來覆去地?fù)u擺和旋轉(zhuǎn)，這可能讓它們更容易觸碰人體細(xì)胞表面，并讓多個錨點與人體細(xì)胞結(jié)合。

　　

 

　　新冠病毒的計算機(jī)模擬結(jié)構(gòu)，可以看出表面的尖峰蛋白的形態(tài)相當(dāng)多變，這讓其與人體細(xì)胞結(jié)合的方式也更加多樣，圖源：Nature

　　Wendy Barclay說，目前還沒有其他冠狀病毒的類似實驗數(shù)據(jù)，但由于尖峰蛋白序列在進(jìn)化上高度保守，可以假設(shè)這一特性是共享的——冠狀病毒共享同樣的模型。

　　新冠肺炎爆發(fā)的早期，研究人員曾證實新冠病毒尖峰蛋白的受體結(jié)合域附著在一種被稱為ACE2受體蛋白質(zhì)上，該受體大量存在于人類咽喉和肺部細(xì)胞的外部，ACE2受體和受體結(jié)合域就是那對“鎖”和“鑰匙”。

　　ACE2受體也是嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥(非典型性肺炎，SARS)的主要結(jié)合點，但與SARS相比，新冠病毒與ACE2的結(jié)合強(qiáng)度要大2-4倍。

　　新冠病毒的變異往往在尖峰蛋白的S1亞基上發(fā)生突變，該亞基承載著受體結(jié)合域，負(fù)責(zé)與ACE2受體結(jié)合，其中，第二個尖峰亞單位S2，促使病毒與宿主細(xì)胞的膜融合。

　　目前，正在世界各地傳播的德爾塔變體在S1亞單位中發(fā)生了多個突變(包括受體結(jié)合域中的三個突變)，這些突變似乎提高了其與ACE2結(jié)合以及逃避免疫系統(tǒng)的能力。

　　德爾塔究竟是怎樣感染人體的?

　　經(jīng)過突變，德爾塔擁有了更強(qiáng)的“穿透”和結(jié)合力，接下來，它開始大刀闊斧的進(jìn)軍人體細(xì)胞。一旦病毒尖峰與ACE2受體結(jié)合，宿主細(xì)胞表面的其他蛋白質(zhì)就會啟動一個過程，導(dǎo)致病毒和細(xì)胞膜的合并。

　　SARS病毒使用兩種宿主蛋白酶中的其中之一作為通道進(jìn)入人體：TMPRSS2(發(fā)音為tempress two)或cathepsin L。TMPRSS2是更快的進(jìn)入途徑，但SARS病毒經(jīng)常通過內(nèi)體(一個被脂質(zhì)包圍的氣泡)進(jìn)入，這一過程依賴cathepsin L蛋白酶，當(dāng)病毒通過這種途徑進(jìn)入細(xì)胞時，抗病毒蛋白可以捕獲它們。

　　與SARS不同，新冠病毒更“有效”地利用了TMPRSS2，TMPRSS2在呼吸道細(xì)胞外部大量存在，以此迫使病毒膜和細(xì)胞膜融合在一起。

　　隨后，病毒將其基因組直接射入細(xì)胞。根據(jù)Barclay等人4月份發(fā)表的工作報告，通過這種彈簧式的入侵方式，新冠病毒的感染速度比SARS更快，并可以免于被困于人內(nèi)體。(邯鄲做小程序)